1915年5月9日，袁世凯政府不顾全国人民的反对接受日本政府最后通牒，承认耻辱的“二十一条”。全国各地掀起抵制日货的高潮。全国教育联合会将5月9日定为国耻纪念日。1914年欧战爆发，欧洲各国几乎全体加入战争漩涡，中国政府也于同年8月6日宣告中立。

第一次世界大战爆发，袁世凯要求德国把侵占的山东半岛权益交还中国，遭拒。

当时美国注意力已转移至欧洲，而英国则希望日本能成为在其远东的盟友，日本于是在8月23日对德宣战，出兵占领了德国在中国的势力范围——山东半岛。

1914年11月18日，中国政府向日本政府提出了日本军从中国撤军的要求。1915年1月7日，中国政府再次向日本政府提出撤军要求。

1915年1月18日，日本驻中国公使日置益从日本返回中国，绕过外交部长陆徵祥，以“回任所拜见大总统”为由，请求与袁世凯直接密谈。

在密谈中，日置益向袁世凯直接提出了二十一条要求，并要求中国对此绝对保密。

1915年1月至4月期间，北洋政府外交部一方面同日本谈判，一方面暗中逐步将条约的部分内容向报界泄露，希望获得英美两国支持抗衡日本。

当美、英、法三国驻日大使向日本政府提出质询时，日本外务省既不便公然抵赖，又不敢全部公开，于是只承认了第一、二号的11条。

2月9日，日本外相加藤高明又向美国驻日大使格思类承认了第三、四号的存在，却对性质最恶劣的第五号七条加以隐瞒。

在美方越来越严厉的追问下，加藤高明才于同月21日向格思类承认了第五号的存在，但辩称这只是日本的“希望”而非要求。

2月2日，中日代表在外交部迎宾馆开始极端秘密的会谈，中方代表是外交部长陆徵祥和次长曹汝霖。

中国的谈判代表多次拒绝《二十一条》中的部分内容，并向社会各界透漏日本之无理要求，以期国际社会干涉此案，并唤起国内舆论讨伐日本，迫使日本让步。

国内民众反对《二十一条》的呼声日渐高涨，日本则以武力威胁中国。

4月10日中日第二十一次会议，中国拒绝第五号要求。

4月17日，中日第二十四次会议，中国不允将东蒙与南满并论，会议停顿。4月26日，日本代表提出最后修正案，做出一些小让步。

5月1日中国方面提出修正案，仍坚持自己的立场，于是日本政府删削了对中国最为不利的第五号要求。

5月6日，袁世凯在《大总统袁世凯致各省电》中称：中国沿海港湾、岛屿不可让与或租于他国、聘用日本顾问、中日合办警察、军械等为‘其制我死命最要之点’。

在我国不宜因此决裂，蹂躏全局。但应尽心竭力，能挽救一分，即收回一分之权利。

日本政府终于恼羞成怒于5月7日向袁世凯政府发出最后通牒，限5月9日下午6点前答复，否则将执行必要之手段。

此时的日本摆出大战一场的姿态，军舰在渤海一带游弋，山东、奉天兵力增加，关东戒严，日侨纷纷回国。

5月8日袁世凯召集政府要员开会，袁世凯认为日本已收回对中国最为不利的第五号各条款，其他条款已非亡国条件，他在中南海春藕斋召开特别会议，英国驻华公使朱尔典也在这天中午前往外交部找陆征祥谈话。

他说：“中国已经面临生死存亡的严重关头。我到中国40年，和大总统有30年的交情，今天不能不赶过来说几句真挚的话。

最后通牒只能回答是或否，没有讨价还价的余地。此时欧洲各国无暇东顾，中国政府除接受日本条件外，别无自全之道。”美国驻华公使芮恩施也劝告袁政府“应避免与日本发生正面冲突”。

5月8日下午，袁世凯召集各部部长，宣布接受“二十一条”的部分要求。

5月9日23时，北洋政府没有等到预期的外援，以“国力未充，难以兵戎相见”为由，对外宣布接受二十一条中一至四号的部分要求。

5月25日，在北京签署《关于山东省之条约》、《关于南满洲及东部内蒙古之条约》及13件换文，总称《中日民四条约》，与《二十一条》原案比较，中国损失相较于原案已尽可能减小到最低程度。

消息传出，举国震怒。签约当天，湖南学生彭超留下血书，愤然投江自杀。

北京二十万人到中央公园（今北京中山公园）集会，捐款一百万元“救国基金”。

全国省教育会联合会（又名全国教育联合会）要求全国各级学校以每年5月9日为国耻纪念日，称为“五九国耻”。

中国虽然参加第一次世界大战并为战胜国，在巴黎和会中提出废除外国在华势力范围、撤退外国在华驻军等7项要求。

希望取消日本强加的“二十一条”及换文陈述书，但列强纷纷拒绝，并签署将德国在中国山东权益转让给日本，此事成为五四运动之导火线。

该条约部分内容由于影响到其他国家在华利益，第一次世界大战结束后，部分条款在1922年华盛顿会议上被废除。

1922年5月11日，美国国务卿布赖恩致电日本和中国政府，称“不能承认……有损于中华民国的政治或领土完整、或有损关于中国的国际政策（即门户开放政策）的任何协定或承诺”。

此即之后数十年当中，美国对华政策中的核心——“不承认主义”方针。

此后《民四条约》内容不断被改写，直至1945年日本在第二次世界大战中失败后彻底废除。